Med ett uppspel från egen zon såg Karlsson till att den svenske lagkamraten, Mika Zibanejad , vid en två-mot-en-situation med J-G Pageau kunde sätta 2–0 för Ottawa i början av den första perioden.
Bobby Ryan utökade ledningen till 3–0 innan den första perioden var över.
– Jag tycker att vi vinner matchen de första tio minuterna. Vi fick en tremålsledning tidigt och släppte sedan aldrig, vi behöll lugnet, säger Erik Karlsson till nhl.com.
Toppar backarnas poängliga
I mittperioden spelade den svenske backen först fram Curtis Lazar till 4–0 och bara 39 sekunder in i den tredje låg han bakom ytterligare ett mål.
Med en snygg passning över hela isen hittade Karlsson Mark Stone som fri med målvakten kunde stänka in Ottawas femte mål.
Svensken har gjort 59 poäng, 11 mål och 48 assist, på 53 matcher och ligger nu på tredjeplats i NHL:s poängliga. Han toppar backarnas poängliga överlägset – 15 poäng före Brent Burns.
Ottawa vann med 6–1 och segern var lagets första efter tre raka nederlag.
Svenskar bakom Nashvilles seger
Den svenska trion Viktor Arvidsson, Filip Forsberg och Calle Järnkrok blev alla målskyttar när Nashville besegrade San Jose med 6–2. Järnkrok inledde den svenska poängskörden med sitt 2–0-mål i den andra perioden.
Därefter var det Arvidssons tur att presentera sig i målprotokollet. Assisterad av Forsberg satte svensken 3–1 17 minuter in i den andra perioden.
Forsberg satte själv 4–1 innan han åter passade fram till Arvidsson och 5–1.