Once upon a time in Hollywood utspelar sig i Los Angeles 1969 och handlar om en avdankad western-tv-stjärna och hans stuntman, som försöker slå igenom i en förändrad filmbransch. Westernskådespelaren bor granne med Sharon Tate, skådespelaren som var gift med regissören Roman Polanski och dödades av Charles Mansons sekt ”familjen”.
Leonardo DiCaprio spelar westernskådespelaren, Brad Pitt hand stuntman och Margot Robbie spelar Sharon Tate.
Lena Dunham kommer, enligt filmsajten IMDB, att spela Catherine ”Gypsy” Share, en av medlemmarna i Mansons sekt, som inte var direkt inblandad i Tate-mordet. Under rättegången mot sektledaren berättade hon att Charles Manson hotat att döda henne om hon lämnade ”familjen”.