Hemmalaget såg ut att vara uträknade när Lyons Alexandre Lacazette satte 4–2 sent i förlängningen.
Men United svarade med en mäktig upphämtning:
Bruno Fernandes reducerade från elva meter i den 114:e minuten, och strax därefter kvitterade 18-årige Kobbie Mainoo.
Matchen såg ut att gå mot straffar, men på tilläggstid klev mittbacken Harry Maguire fram och nickade in det avgörande 5–4-målet – vilket gav Manchester United segern med totalt 7–6 över två matcher.
Spanskt motstånd i semifinalen
Segern ger laget nytt hopp i en annars tung säsong.
Vid en förlust hade chansen att nå nästa års Champions League varit borta.
I semifinalen ställs United mot Athletic Bilbao, som besegrade Glasgow Rangers med 2–0.
Den andra semifinalen spelas mellan Tottenham och Bodö/Glimt, som slog ut Lazio efter straffar.
Semifinalerna spelas 1 och 8 maj.
UEFA Europa League

Manchester United
5 - 4
2-2 (Fulltid)
