Olyckan inträffade på motorvägen Pennsylvania Turnpike sydost om Pittsburgh vid halv fyra-tiden på söndagsmorgonen lokal tid.
Bilder från platsen visar en stor förödelse, med en buss, tre tunga lastbilar och en personbil liggande huller om buller.
Fem personer omkom på platsen, enligt polisen. Ett 60-tal personer i åldrarna 7 till 67 år skadades, men samtliga väntas överleva. För två personer beskrivs dock tillståndet som kritiskt.
Olyckan orsakades av att bussen välte i en kurva i en nedförsbacke, säger delstatspolisens talesperson Stephen Limani till CNN.
Bussen blev därefter påkörd av två tunga lastbildar, som i sin tur blev påkörd av en tredje lastbil. En personbil var också inblandad i seriekrocken.
Efter krocken var motorvägen avstängd i båda riktningarna i tolv timmar.