Flera våningar i byggnaden ser ut att vara kraftigt skadade på de bilder som publicerats i lokala medier. Stora delar av fasaden är helt bortsprängd.
Minst 27 personer har omkommit, enligt statliga kubanska medier.
Ett omfattande räddningsarbete pågår på platsen, enligt de kubanska myndigheterna. Ett dussintal personer saknas, och ett 30-tal skadade vårdas på stadens sjukhus – flera uppges ha livshotande skador.
”Inte en bomb”
Orsaken till explosionen tros vara någon sorts gasläcka.
– Det var inte en bomb eller ett attentat, det var en beklaglig olycka, säger landets president Miguel Díaz-Canel i ett uttalande.
Inga turister befann sig på det femstjärniga hotellet, där renoveringsarbeten pågick, enligt kommunistpartiets tidning Granma.
Svenska ambassaden i Havanna uppger att det inte finns några uppgifter om att svenskar befunnit sig i området.