Williams ställdes mot den 20-åriga japanskan, Naomi Osaka, redan i den första omgången. Osaka vann i två raka set, 6-3, 6-2 och Serena är därmed redan utslagen.
Den stigande stjärnan Osaka vann Indian Wells i förra veckan som oseedad och följde nu upp detta genom att besegra Williams i den första gången i Miami.
Japanskan har i dag klättrat till en 22:a plats på världsrankingen och spelade riktigt fin tennis mot Williams som gjorde sin blott fjärde match efter sin comeback. Detta efter en mammaledighet på 13 månader.
– Jag tycker att hon faktiskt borde varit förstaseedad i den här turneringen eftersom hon lämnade som nummer ett i världen. Att föda ett barn hör till det största i livet. Det är större än idrott, sa världsettan Simona Halep under turneringen i Indian Wells förra veckan till BBC.
”En dröm att spela mot henne”
Men någon seedning har det ännu inte blivit för Williams under sin comeback. Förlusten mot Osaka var hennes första nederlag i en förstarunda av en hardcourtturnering i USA på 21 år.
Serena Williams vann turneringen i Miami så sent som 2015, efter att ha vunnit den även 2014 och 2013.
– Jag var extremt nervös när jag kom ut på banan. Jag vet inte om någon vet det här men Serena är verkligen min favoritspelare. Att få spela mot henne var en dröm för mig och det blev ännu bättre nu när jag lyckades vinna, sade Osaka efteråt enligt brittiska Metro.