Enligt den israeliska armén har omkring 40 000 demonstranter samlats vid gränsen och många uppges kasta explosiva föremål, stenar och bränna bildäck.
Minst fyra palestinier, varav en 17-årig pojke, har dödats, enligt det palestinska hälsodepartementet i Gaza. Över 300 rapporteras ha skadats, flera av dem av skarp ammunition.
Protesten markerar att det är ett år sedan som stora manifestationer inleddes vid gränsen, i sin tur med anledning av årsdagen av att sex palestinier fick sätta livet till under demonstrationer mot markockupationerna 1976.
Uppmanades hålla avstånd
Egypten har inför årsdagen försökt medla mellan terrorstämplade Hamas, som styr i Gazaremsan, och Israel i syfte att undvika våldsamheter mellan parterna – något som lett till en tids lugn. Men uppmaningar till demonstranterna på lördagen om att hålla avstånd till gränsen mot Israel hörsammades inte av alla.
– Vi kommer att ta oss mot gränsen även om vi dör, säger palestiniern Jusif Ziyada.
Enligt de palestinska myndigheterna har majoriteten av dem som protesterar använt sig av fredliga medel.
Stundande val
Den israeliske premiärministern Benjamin Netanyahu kandiderar till en fjärde mandatperiod på posten, och protesterna kan komplicera situationen för honom, skriver nyhetsbyrån AP.
Valkampanjen är inne på sin slutspurt inför valet 9 april, och Netanyahus motståndare har bland annat kritiserat honom för hans agerande när det gäller just Gaza. Tidigare i veckan kritiserades han hårt för vad som ansågs vara ett svagt svar på raketeld i området.